Ekstravasasjon ved vevstoksiske cytostatika

Fagansvarlig Harald Holte
Onkolog dr.med.
Radiumhospitalet
Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Ved ekstravasasjon av cytostatika skjer en lekkasje av intravenøs cellegift fra blodårene ut til omkringliggende vev.

Gis cytostatika i en perifer vene, skal det velges en storkalibret vene, helst på underarmen. Før infusjonen starter skal venen sjekkes ved at det infunderes natriumklorid 9 mg/ml eller glukose 50 mg/ml. Backflow skal også sjekkes. Pasienten må få informasjon om at det er viktig å si i fra dersom han/hun kjenner noen form for smerte eller brenning.

Vevstoksiske cytostatika bør gis i et sentralt venekateter for å redusere risikoen for ekstravasasjon.

Risikofaktorer for ekstravasasjon:

Små blodårer (spedbarn og barn)
Skjøre kar (eldre)
Nedsatt allmenntilstand (kreftpasienter)
Skleroserte vener
Rullende årer
Dårlig sirkulasjon (for eksempel at kanylen er satt i en arm med lymfødem)
Obstruktiv vena cava (forhøyet venøst trykk kan forårsake lekkasje)
Tilleggslidelser som diabetes og stråleskade
Overvekt

Cytostatika deles inn i tre grupper etter grad av toksisitet:

ikke vevstoksiske/vevsirriterende
vevsirriterende
vevstoksiske

De vevstoksiske medikamentene kan forårsake blemmer eller ulcerasjoner tydende på hudnekroser dersom de går ekstravasalt. Hvis ekstravasasjonen forblir ubehandlet, kan den føre til vevsødeleggelse, nekrose, arrdannelse rundt sener, nerver og ledd, infeksjoner, absessdannelser, kontrakturer og i verste fall amputasjon.

Indikasjon

Ekstravasasjon av vevstoksiske cytostatika

Mål

Begrense omfanget av skadene som oppstår i forbindelse med ekstravasasjon

Definisjoner

Ikke vevstoksisk eller vevsirriterende

Disse medikamentene forårsaker vanligvis ikke hudnekroser.

Vevsirriterende

Vevsirriterende medikamenter kan forårsake smerte i og rundt innstikkstedet og langs venen. De kan også forårsake inflammasjon. Noen vevsirriterende medikamenter kan forårsake ulcerasjon dersom det en stor mengde går ekstravasalt.

Vevstoksiske

Medikamentene deles inn i undergupper etter måten de forårsaker skade på. Denne inndelingen er viktig i forhold til hvilken behandlingsstrategi som skal velges.

DNA-bindende

Medikamentene absorberes lokalt inn i cellene, binder seg til DNA og fører til celledød. Etter celledød har inntruffet, kan disse stoffene frigjøres på ny og føre til ødeleggelse av ikke-kreft celler. Denne gruppen kan deles inn i tre undergrupper:

Antracykliner
Alkylerende midler
Andre

For doxorubicin og mitomycin er det beskrevet progredierende vevskade flere uker og i noen tilfeller måneder etter ekstravasal injeksjon.

Ikke DNA-bindende

Denne gruppen medikamenter kan føre til celledød etter andre mekanismer enn den ved DNA-bindende medikamenter. Denne gruppen deles inn i to undergrupper:

Vincaalkaloider
Taxaner

Cytostatikas vevstoksisitet (1)
Vevstoksisk, nekrosefare	Vevsirriterende, kan gi hudflassing eller inflammasjon	Ikke vevsirriterende eller vevstoksisk
Amsakrin	Cisplatin	Aldesleukin
Dekarbazin	Doksorubicin liposomalt	Alemtuzumab
Daktinomycin	Estramustin**	Asparaginase
Docetaxel****	Etoposid	Bleomycin
Doksorubicin*	Floksuridin	Bevacizumab
Epirubicin*	Florouracil	Bortezomib
Daunorubicin*	Irinotekan	Cetuximab
Idarubicin*	Karboplatin	Cyklofosfamid**
Irinotekan	Karmustin**	Cytarabin
Kloremtin**	Oxaliplatin	Fludarabin
Mitoguazon	Pemetrexed	Gemcitabin
Mitomycin-C	Ralitrexed	Ibritumomabtiuksetan
Mitoxantorn	Temoporfin	Ifosfamid**
Paklitaxel****	Teniposid	Interferon
Plikamycin	Topotekan	Kladribin
Streptozocin	Metylenblått*****	Klofarabin
Verteporfin		Melfalan**
Vinblastin***		Metotrexat
Vindesin***		Rituximab
Vinkristin***		Tiotepa**
Vinorelbin***		Trastuzumab

* = Antracykliner

** = Alkylerende midler

*** = Vincaalkaloider

**** = Taxaner

*****= Metylenblått er ikke et cytostatikum, men brukes ved ifosfamidindusert encefalopati, og tas derfor med på listen.

Alle cytostatika kan i høye nok konsentrasjoner være vevsskadelig.

Referanser

Allwood M, Stanley A WP. The Cytotoxics Handbook. Ed. 4th ed. 2002. 2001

Forberedelser

Identifisering av en ekstravasal injeksjon:

En brennende, stikkende smerte eller en annen akutt forandring på innstikkstedet
Lokal rødflammethet i huden rundt innstikkstedet
Infusjonshastighet avtar/stopper
Hevelse på innstikkstedet

Ekstravasasjon har sannsynligvis også forekommet hvis blod ikke kan aspireres, motstand føles på stempelet når sprøyte benyttes og/eller det ikke er noen gjennomstrømning dersom legemiddelet infunderes.

Gjennomføring

Flytskjema - behandling ved ekstravasasjon:

Øyeblikkelige tiltak:

Infusjonen stoppes straks
Venekanyle sitter urørt og det aspireres så mye væske som mulig. Unngå å legge direkte trykk på det mistenkte ekstravasasjonsstedet.
Mengde, type og tidspunkt for ekstravasasjonen noteres.
Lege/plastikkirurg tilkalles.
Skadeområdet og eventuelt hudmanifestasjoner merkes/fotograferes.
Den affiserte kroppsdelen holdes høyt.
Resterende cytostatika kastes ikke.
Pasienten informeres om hva som skjer og hva som må gjøres.
Kanylen fjernes mens det aspireres.
Smertelindring administreres dersom det er nødvendig.

Ut fra hvilket medikament som har gått ekstravasalt bestemmer lege/plastikkiurg om det skal velges konservativ behandling eller primær kirurgi.

Konservativ behandling

Den konservative behandling består av to forskjellige behandlingsstrategier for å begrense skaden av ekstravasasjonen: lokalisere/nøytralisere og spre/fortynne (2).

Lokalisere og nøytralisere:

Is eller kuldepakning legges på området i 15–20 minutter, minst 4 ganger daglig i flere dager. Kalde omslag brukes for å begrense spredningen av legemiddelet som har gått ekstravasalt. Studier typer på at det er nedsatt cellulært opptak av legemidler ved lavere temperatur (2).
Legemiddelet som har gått ekstravasalt nøytraliseres ved at det gis en spesifikk motgift i følge de instruksjonene som er angitt for legemiddelet.
Den affiserte kroppsdelen holdes høyt.

Spre og fortynne (gjelder for vinkristin, vinorelbin, vindesin og vinblastin):

Varme kompresser legges på området i 15–20 minutter, minst 4 ganger daglig i flere dager.
For å fortynne legemiddelet som har gått ekstravasalt, gis mange subkutane injeksjoner med hyaluronidase fortynnet i sterilt vann.

Dersom pasienten har vedvarende smerte, eventuelt bullae, skal det vurderes kirurgisk behandling i form av eksisjon av området med direkte sutur, hudtransplantasjon eller lapp-plastikk.

Senere kan det eventuelt være behov for annen rekonstruksjon.

Motgift

Dexrazoxan (Savene®)

Dexrazoxan kan brukes til behandling av ekstravasasjon av antracykliner (doksorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin). Det er en EDTA-analog. Virkemekanismen er ikke klarlagt, men det antas at deksrazoksan kan ha to virkemekanismer. Ved å chelatere jern hindres dannelsen av jern-doksorubicinkomplex og dannelsen av jernmedierte hydroksylradikaler som forårsaker oksidativ ødeleggelse i cellemembraner og proteiner. En annen mulig virkemekanisme er hemning av topoisomerase II (3)

Behandlingen strekker seg over 3 dager, og bør overveies i alle tilfeller av ekstravasajon av antracykliner av onkologisk overlege i samråd med kirurg/plastisk kirurg

Første infusjon skal påbegynnes så raskt som mulig og innen 6 timer etter ekstravasasjon.
De to påfølgende dagene skal infusjonene skje på samme tidspunkt som den første (+/- 3 timer)
Hvis mulig skal infusjonen gjøres i en vene som ikke er rammet av ekstravasasjon.
Ispose eller annet benyttet til nedkjøling av aktuelt område, må fjernes minst 15 minutter før infusjonen startes for å sikre tilstrekkelig blodgjennomstrømming.

Kostnader

En pakning koster cirka kr 100 000.-. Dersom holdbarhetstiden løper ut, erstattes preperatet kostnadsfritt av leverandør.

Dimetylsulfoksid (DMSO)

DMSO (70–90 % oppløsning) fanger opp frie radikaler og forebygger sårdannelse. Oppløsningen kan brukes på huden etter ekstravasasjon av ulike cytostatika (antracykliner, mitomycin C, doxorubicin, idarubicin, epirubicin og actinomycin D) sammen med kjøling av området der det ikke er etablert andre behandlingsmetoder (5, 6) DMSO kan ikke brukes i kombinasjon med dexrazoxan (3, 4).

Et område som er dobbelt så stort som det affiserte området, behandles med oppløsningen hver 8. time i en uke (6).

Hyaluronidase

Dette er et enzym som bryter ned hyaluronsyre som finnes i bindevev. Det fører til gjennomtrengelighet og økt diffusjon av legemiddelet som har gått ekstravasalt, og kan kun brukes der man ønsker spredning av stoffet, som har gått ekstravasalt, ut i vevet (spre og fortynne).

Hyaluronidase administreres subkutant eller intradermalt på 5–10 steder i kanten av det området legemiddelet har gått ekstravasalt (7).

Primær kirurgisk behandling

"Wash-out"

Kan brukes ved cytostatika, der man frykter vevsskade. Ved bruk ved antracycliner er det viktig at det gjøres før cytostatikaen går intracellukært.

Dette kan i de fleste tilfeller være en veldig vellykket metode dersom det gjøres innen 6 timer etter ekstravasasjonen.

Pasienten får regional anestesi
Det legges multiple små snitt for å sikre tilstrekkelig tilgang til det skadede subkutane vevet
Med en infiltrasjonsnål, som vanligvis brukes ved fettsuging, settes isotont NaCl i vevet og væsken kan piple ut igjen gjennom snittene.
Deretter blir den infiltrerte væsken fjernet forsiktig ved at den suges ut med en liten kanyle som brukes ved fettsuging.
Prosedyren repeteres til 300–500 ml væske er brukt.

Referanser

Allwood M, Stanley A WP. The Cytotoxics Handbook. Ed. 4th ed. 2002. 2001
Ekstravasation Guidelines Implementeringsværktøj [Online] 2007 [hentet 10. mars 2009]; Tilgjengelig fra URL: http://www.cancerworld.org/CancerWorld/getStaticModFile.aspx?id=2726
Hasinoff BB. Dexrazoxane use in the prevention of anthracycline extravasation injury. Future Oncol 2008; 2006: 1–15.
Statens legemiddelverk. Preparatomtale. 2008
Langstein HN, Duman H, Seeling D, Butler CF, Evens GR. Retrospective study of the management of chemotherapeutic extravasation injury. Ann Plastic Surg 2002; 49: 369–74.
Bertelli G, Gozza A, Forno GB, Vidili MG, Silvestro S, Venturini M et al. Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: A prospective clinical study. J Clin Oncol 1995; 13: 2851–5.

Oppfølging

Ved konservativ behandling

Vevsskaden holdes under observasjon i flere uker (for Mitomycin minst i 13 uker) fordi en nekrose kan komme etter flere måneder.

Ved kirurgisk øyeblikkelig kirurgisk behandling

Pasienter behandlet av pastikk-kirurg følges opp av kirurg til full sårtilheling.